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d7485fca90bb515ca541d94eb7ef22ca
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ACTIVIDAD
BIOLOGICA
y ESTRUCTURA ELECTRONICA
5.
Comunicaci6n
(l)
(La sintesis de la sulfadehidrotiotoluidina)
(Comunicacion del lahoratorio de quimica orgiinica e investigacion
de la Facultad de Humanidades y Ciencias)
En nuestros estudios sobre las relaciones entre la estructura electronica de ciertas substancias organicas y su actividad biologica hemos
adoptado la hipotesis de que un gran numero de fenomenos biologicos,
p, ej., la actividad quimioterapeutica, la respiracion, la actividad de
las vitaminas, etc., es debido a la accion mutua de substancias que,
por resonancia, pueden formal' electrones disponibles, las unas y fisuras electronicas, las otras. Nos hemos ocupado a este respecto de las
sulfamidas, del acido p. aminobenzoico, de las carboxamidas, de los
componentes del complejo de la vitamin a B y del pirrol; describiendo
las formulas electronicas de estos compuestos.
Hemos en esta ocasion tambien expresado nuestra opinion de que
10s nucleos heterociclicos pentagonales (pirrol, tiofeno, furano) pOl'
su disposicion geometric a y pOl' su capacidad de formal' electrones disponibles, estarian predestinados a formal' derivados con propiedades
quimioterapeuticas. Esta hipotesis encontro apoyo con respecto al furano, siendo el nitrofurano, segun noticias llegadas del congreso medico realizado en San Francisco, en julio de 1946, una droga con poderosa actividad quimioterapeutica.
En la presente comunicacion nos ocupamos de otro nucleo pentagonal, del micleo tiazolico, que forma parte del famoso sulfatiazol.
Segun nuestra opinion esta ultima droga es tan activa pOl' tratarse de
una combinacion de la sulfanilamida con un nucleo tiazolico, pudiendo
emitir los dos compuestos electrones disponibles. Indicamos aqui aIgunas formulas de resonancia del sulfatiazol (I a, b. c.) caracterizadas
(Ib y Ic) pOl' electrones disponibles.
�La poderosa actividad del sulfatiazol parece tambien estar relacionada al hecho de que la tiamina, (vitamina hI)' substancia activa
en el desarrollo bacteriano y antagonist a de las sulfamidas, contiene la
mitad de la molecula constituida por un micleo tiazolico.
Nos ocuparemos en esta comunicacion de otro derivado tiazolico,
la dehidrotiotoluidina, bien conocida en la quimica de los colorantes.
Esta substancia de color amarillo posee, segUn nuestra opinion, mucho
interes tambien dentro de la quimica hiologica. Su formula IIa. esta
caracterizada por un micleo tiazolico entre dos micleos bencenicos.
Ademas tiene un grupo amino libre y una de sus propiedades es que
los color antes derivados de ella, p. ej., los colorantes azoicos, preparados por diazoacion del grupo amino, tienen afinidad por la fibra
celulosica. Esta propiedad y el color mismo de la dehidrotiotoluidina
no se explican segun la formula, IIa mencionada; pero las formulas
o. quinoidas IIJ b y c pueden explicar su color amarillo (absorcion en
el espectro visible) y ademas, por los electrones disponibles, la facultad
de asociacion con la celulosa en su estado polarizado formando grupos
de oxonio.
Opinamos que por su facultad de emitir electrones disponibles,
por la forma geometrica de su molecula y por su grupo amino libre
ya la dehidrotiotoluidina debe ser un compuesto con actividad quimioterapeutica. Tiene la ventaja de ser un producto de la gran industria,
£licil de obtener calentando la p. toluidina con azufre; en esta reaccion
dos moleculas de p. toluidina pierden 5 atomos de hidrogeno (de ahi
el nombre "dehidrotiotoluidina").
Pero tiene la desventaja de ser
bastante insoluble en agua, forma, es verdad, con acido clorhidrico una
sal soluble en agua, la cual es muy facilmente hidrolizable. Sin embargo tenemos el proposito de hacer examinar la dehidrotiotoluidina
sobre sus supuestas propiedades bacteriostaticas.
Por otra parte nuestro proposito fue el de sintetizar partiendo
de la dehidrotiotoluidina el analogo al sulfatiazol, introduciendo en
la molecula el poderoso resto sulfanilaminico, para obtener asi un
�nuevo compuesto de la gran serie de las drogas "Sulfa", que por su
grupo -S02-NHseria soluble en alcali diluido.
Para la introduccion del resto sulfanilaminico H2N--Ar--S02--NH-se utiliza en general el p. sulfocloruro de la acetanilida HaC-OCHN-Ar-S02Cl
que reacciona facilmente con las aminas (en este caso
con la dehidrotiotoluidina) obteniendose asi la sulfanilida correspondiente, en la cual el resto acetilo puede ser facilmente desplazado al
calentar con acidos minerales. No hemos podido utilizar este metodo
tan simple aqui en el Uruguay por falta del acido elorosulfonico
HC1SOa para la preparacion del p. sulfocloruro de la acetanilida. La
fabric a de acido sulfurico de Montevideo, que trabaja con camaras de
plomo, no puede aun fabricar este producto tan importante para la
industria de las sulfamidas, y las casas importadoras de productos quimicos no importan el acido clorosulfonico, ni muchos otros productos
de gran interes cientifico como los cloruros de fosforo porque no les
da suficientes ganancias. Con los cloruros de fosforo los acidos sulfonicos pueden ser transformados en sulfocloruros.
Por 10 tanto hemos empleado otro metodo para la preparacion
del sulfocloruro, que necesitabamos, un metodo aplicado por nosotros
ya en 1929, que consiste en introducir una corriente de gas de cloro
en suspensiones de mercaptanos, 0 disulfuros organicos en acido clorhidrico concentrado (2). Este metodo es mas simple y economico que
la cloruracion de disulfuros 0 mercaptanos en medio de acido acetico
glacial, encontrada por Th. Zincke (3) y nos dio siempre muy buenos
resultados.
Como mercaptan 0 disulfuro apto hemos elegido el p. nitrofenilmercaptan 02N-Ar-SH
y el p,p'dinitro-difenil-disulfuro 02NAr-S-S-Ar-N02,
cuya preparacion es posible por accion de N2S2
sobre p- halogeno-nitrobenceno y cuyo grupo N02 despues de la
condensacion del sulfocloruro correspondiente con la dehidrotiotoluidin a es apto para ser reducido al grupo amino.
Nuestra sintesis nos ha conducido asi por las siguientes etapas: benceno (III), monobromobenceno (IV), p. bromonitrobenceno (V), p. nitrofenilmercaptan (VI) (y disulfuro), p. nitrofenisulfocloruro (VII),
a la p. nitrofenilsulfo-dehidrotiotoluidina
(VIII) y la p. aminofenilsulfo-dehidrotiotoluidina (IX).
III
IV
V
VI
VII
o 0 0 0 6"
�Hemos preferido partir en el laboratorio del monobromobenceno,
pues es mas facil conseguir una cantidad bien determinada de bromo
que de cloro. En la nitracion (4) se obtuvo junto al derivado para
en escasa proporcion el isomero orto nitrobromobenceno (5). El tratamiento del p. nitro-bromo-benceno con disulfuro de sodio dio la sal
de sodio del p. nitrofenilmercaptan, el disulfuro correspondiente y
diferentes productos secundarios, como ya es mencionado por E. Fromm
e I. Wittmann (6) y Ch. C. Price and. G. W. Stacy (7). De acuerdo
con estos ultimos autores hemos obtenido tambien un producto del
P. F. de 135°, que consiste principalmente en una mezcla eutectica
de dos moleculas de p.p' dinitro-difenil-sulfuro y de una molecuia de
p.p' dinitro-difenil-disulfuro.
Tambien hemos preparado el p. nitrofenilmercaptan tratando la
p. nitranilina diazoada con el xantogenato de potasio y saponificando
el producto de reaccion con potasa alcoholic a segun el metodo de
Leuckart (8) .
El p. nitro-fenil-mercaptan y el disulfuro respectivo pudieron por
cloruracion en dispersion de acido clorhidrico concentrado ser facilmente transformados en el p. nitro-fenil-sulfocloruro (9), el cual en
solucion eterea reacciono facilmente con dos equivalentes de dehidrotiotoluidina formandose asi el clorohidrato de la dehidrotiotoluidina y
la p. nitro-fenil-sulfo-dehidrotiotoluidina (VIII) (P. F. 190°). Esta fue
reducida en solucion de acido acetico glacial con un exceso de zinc
ohteniendose asi la p. amino - fenil- sulfo - dehidrotiotoluidina (IX)
("sulfa-dehidrotiotoluidina")
(P. F. 257°) como producto final. El
compuesto fue identificado por las siguientes reacciones:
1)
2)
3)
4)
El analisis cualitativo del N y del S fue positivo.
La presencia del grupo amino libre fue comprohada por diazoacion y obtencion de un colorante rojo con beta naftol
ademas por transformacion en una sal clorhidrica soluble
en agua.
El grupo -HN-S02se puso de manifiesto al disolverse el
producto en soda caustic a diluida y titulacion cuantitativa del
grupo -HN-S02(acido) con soda caustica 1/10 normal.
El nitrogeno de la substancia fue determinado cuantitativamente segun el metodo de Kjeldahl.
Tanto la nitrofenil-sulfo-dehidrotiotoluidina como la aminofenilsulfo-dehidrotiotoluidina son de color amarillo. Para un cuerpo con
un grupo nitro este color amarillo no es extrafio, mientras que para la
aminofenil-sulfa-dehidrotiotoluidina este color es explicable segun la
formula (IXa) (orto y para quinoida con un sistema de doble ligazones
conjugadas). SegUn esta formula aparecen tambien 4 electrones disponibles, los cuales segUn nuestra opinion deberian conferirle al producto una actividad quimioterapeutica. En su solucion alcalina que es
sin color, la p. aminofenil-sulfo-dehidrotiotoluidina parece corresponder
a la formula IX b y no a la IXa, (en su forma ionizada).
�Proximamente dispondremos de mas cantidad de la para aminofenil-sulfo-dehidrotiotoluidina y haremos examinar sus propiedades
bacteriostaticas 10 mismo que con la dehidrotiotoluidina.
Para preparar mas cantidad del producto deseado intentaremos
otro metodo de preparacion, el cual ya hemos iniciado. Partiendo de
la acetanilid a (preparada por calentar largo tiempo anilina con acido
acetico glacial) se obtuvo por la accion del cloruro de azufre S2Cl2 (10)
el disulfuro correspondiente, ya conocido (HaC-CO-NH-C6H4S-) 2 (10) (ll). Esperamos que por la accion del cloro en solucion de
acido acetico glacial este disulfuro se convierta en un sulfocloruro,
para condensarlo con la dehidrotiotoluidina y desplazar entonces el
grupo acetilo. Nos damos naturalmente cuenta que el cloro no permanecera in activo frente al grupo CHa-CO-NH-.
Solo los experimentos podran demostrar si la preparacion del producto final sera
perjudicada por esto.
La utilizacion de un para halogeno-nitrobenceno en la preparacion
del p. nitrofenil-mercaptan 0 del disulfuro respectivo nos da oportunidad de explicar tambien por la teoria electronic a la mohilidad del
halogeno en las posiciones orto y para de los halogeno-nitrobencenos,
que no aparece en los derivados meta respectivos. Con este fin presentamos del sistema de resonancia de estas suhstancias la forma benzoida (X) y quinoida (Xa) (para u orto) con una fisura electronic a en
posicion para u orto. Es geometricamente imposihle que esa fisura
electronic a se forma en posicion meta. En presencia de soda caustica,
de sulfhidrato, sulfuro 0 disulfuro de sodio, es decir de aniones
OH -, SH -, SNa -,
- S -,
- SS - estos se adicionaran ala fisura electronic a, neutralizandose la carga positiva de la fisura electronica con la carga negativa del anion. Estaremos pues en presencia de
productos de adicion (XI) en los cuales un cation sodico figurara
tambien como polo positivo. Volviendose el sistema de resonancia de
los halOgeno.nitrobencenos a la forma henzoida, XII no hay mas lugar
para dos substituyentes en la posicion para u orto. Por 10 tanto se
desplazaran probablemente en la misma proporcion los halogenos de
un lado, los grupos OH, SH, SNa, S, y S·S del otro. Habran asi reaccionado 50 % del producto y se transformaran en solucion alcalina
en caso de los nitrofenoles 0 nitrofenilmercaptanos en productos quinoidos estables (XIIa), 0 en el caso de los dinitro-difenil-sulfuros 0
disulfuros en productos insolubles, que seran eliminados del juego de
la resonancia. Esta comprendera entonces solamente el 50 9"0 de la
materia prima, que fue reproducida en la reaccion y cuya mitad nue-
�vamente sera transformada y asi sucesivamente. Comprendemos porque
esta reaccion necesita tiempo y no es nunca cuantitativa.
X
Xo
+
No aH H.,
Hal
I
0
1
-
/~\:.
a
0
XI
XII,
XII
+
H:I1
No Ha
-
+
a
I~' H.1JaH
II
N +
/"'-.
o
a
N.aH
10
1
\I
/N~
o
/N'Z
0
0
ON.
Queremos en fin hacer notar que otro compuesto de la serie del
tiazol, de constitucion muy relacionada a la de la dehidrotiotolnidina.
es la primulina (XIII) la cual tiene un micleo tiazolico y un micleo
bencenico mas. De este producto (la primulina-base) se sabe, que de
puede sulfonarlo y que sus acidos sulfonicos solubles tiiien algodon en
amarillo sin mordiente. La primulina y sus acidos sulfonic os correspondientes deben tener seglin nuestra opinion propiedades quimioterapeuticas interesantes, pues pueden suministrar electrones disponibles. Por esta razon tenemos el proposito efectuar tambien su preparacion y la sintesis del derivado sulfanilaminico correspondiente,
la "sulfaprimulina" (XIV).
Con respecto a la literatura empleada, especialmente para la preparacion de los sulfocloruros debemos hacer notar que por faha en
Montevideo de la mayoria de los vohimenes del "Beilstein" y de muchas revistas europeas, nuestra tarea se vio algo dificuhada. La bibliografia citada no debe ser entonces considerada completa.
�Con Ia colaboracion de Ias Srtas. M. Amado, 1. Elena, E. Lambantov, M. Merola, A. S. Olalde
y Ios Sres. B. Landau, y E. Moccia No"
1.
PreparaciOn del p. nitro-fenil-mercaptan
disulfuro
y del p. p' dinitro-difenil-
Del monobromo-benceno que hemos obtenido pOl' bromuracion
del benceno hemos empleado la fraccion que destilaba entre 150 y 159°.
A 80 grms. de monobromo-benceno hemos agregado lentamente y
agitando (a fin de que los vapores rojos no salgan del refrigerante)
una mezcla de 150 grms. de acido sulfurico concentrado y 60 grms. de
acido nitrico concentrado al 63 %. Una vez agregada la totalidad de
la mezcla de nitracion se hace elevar la temperatura lentamente a 120°.
Despues de enfriarse la masa cristalina es tratada con agua, filtrada y
lavada con mas agua. POl' cristalizacion con alcohol algo diluido hemos
recibido el p. nitro-bromo-benceno, ya conocido de P. F. 126°.
En las soluciones madres hemos encontrado, en pequeiia proporcion, el isomero o. nitro-bromo-benceno de P. F. 43° mas soluble.
Del p. bromo-nitro-benceno obtenido hemos utilizado 40 grms. correspondientes a 2 equivalentes, que hemos tratado en solucion aleoholica con 1 equivalente y un exeso de un 50 % de disulfuro de sodio
(preparado calentando el Na2S 9H20 en una proporcion de 7,5: 1 con
azufre). Despues de haber calentado la mezcla de reaccion 4 horas
se dejo enfriar, se filtro y trato el producto solido obtenido con agua.
Lo mismo hicimos con el filtrado cuyo alcohol fue previamente evaporado. De este tratamiento hemos recibido soluciones rojas que contenian el p. nitro-fenil-mercaptido de sodio cuya formacion es debida
a que se empleo un exceso de disulfuro de sodio.
Las soluciones al principio claras fueron precipitando lentamente
el disulfuro correspondiente. Tratando dichas soluciones con acido
clorhidrico en exceso hemos recibido el p. nitro-fenil-mercaptan de
P. F. 77°, soluble en agua caliente.
Los productos anteriormente mencionados, insolubles en agua, no
constituyeron el disulfuro puro; pero como 10 mencionan E. Fromm
e I. Wittmann (6) y ultimamente Ch. C. Price y G. W. Stacy (7) son
una mezcla de productos. Asi hemos encontrado tambien la mezcla
eutectic a (P. F. 135°) de 2 mols. de p. p' dinitro-difenil-sulfuro y de
1 mol. de p. p' dinitro-difenil-disulfuro, a la cual se refieren los ultimos autores citados. La proporcion de disulfuro que hemos podido
aislar pOl' cristalizacion (acido acetico glacial) fue relativamente pequeiia. (P. F. 168-170° que coincide con las indicaciones de la literatura, siendo el P. F. del producto en el estado purisimo de 181-182°).
Queremos hacer notal' aqui que solamente el mercaptan y el disulfuro podian ser transformados pOl' cloruracion, como 10 describim08
mas abajo, en el p. nitro-fenil-sulfocloruro pero no las otras sustancias
secundarias 0 mezclas.
Hemos preparado el p. nitro-fenil-mercaptan tambien segUn el metodo de Leuckart (8) pOl' diazoacion de la p. nitranilina introduciendo
�el compuesto diazo en una solucion de xantogenato de potasio calentada a 60-70oc., agitando de continuo, tratando el producto obtenido
con potasa alcoholica y acidulando al fin con acido clorhidrico.
Hemos introducido durante algun tiempo una corriente de cloro
en una dispersion del p. nitro-fenil-mercaptan 0 de disulfuro correspondiente con acido clorhidrico concentrado, segun indicaciones de
J. Pollak y E. Riesz (2). Luego se fiItro obteniendose ya el sulfocloruro
bastante puro P. F. 79-80oc. de acuerdo con las indicaciones de la literatura (9). Es insoluble en agua y soda caustica, forma con la anilina
en solucion eterea el clorhidrato de anilina y una anilida.
La dehidrotiotoluidina fue purificada por trasformacion en su
clorohidrato con acido clorhidrico, fiItracion y precipitacion con soda
caustica.
Se trataba de una dehidrotiotoluidina de origen europeo, elaborada por una de las grandes fabricas de colorantes. La purificacion se
puede tambien efectuar por extraccion con eter. Las impurezas son
insolubles.
La condensacion fue efectuada en solucion eterea con un equivalente de p. nitro-fenil-sulfocloruro y dos equivalentes de dehidrotiotoluidina, calentando a reflujo al bano maria durante algunas horas. Luego
se destilo algo del eter y fiItro el producto precipitado, constituido
por el clorhidrato de dehidrotiotoluidina mezclada con algo de producto de reaccion. En el fiItrado el eter fue evaporado totalmente. Las
dos fracciones asi obtenidas fueron tratadas con soda caustica diluida,
fiItradas y precipitadas con acido clorhidrico, el precipitado fue disueIto en alcohol, y este concentrado hasta que el producto se deposito. En las soluciones madres quedaba algo de producto, soluble en
alcali pero no precipitable con acido clorhidrico, con propiedades de
un mercaptan (probablemente el o. aminotiocresol, formado por descomposicion parcial de la componente dehidrotiotoluidinica en el curso
de las operaciones). La p. nitro-fenil-sulfo-dehidrotiotoluidina
,depositada fue disueIta para su purificacion en acido acetico glacial y precipitada con agua: Producto de color amarillo, soluble en soda caustica, propiedad caracteristica para el grupo -S02-NH-,
precipitable
con acidos miner ales. Es tambien soluble en alcohol tomando color
anaranjado al agregarle soda caustica. P. F. 1900 con descomposicion.
Investigacion cualitativa de azufre y nitrogeno positiva.
La p. nitro-fenil-sulfo-dehidrotiotoluidina fue reducida en solucion
de acido acetico glacial con un exceso de polvo de zinc calentando du-
�rante una hora. Luego se filtro y precipito el filtrado con agua obteniendose asi un polvo amarillo. Para purificarlo se disolvio en acido
acetico glacial 0 acetona precipitandolo con agua. P. F. 257° con descomposicion.
Investigacion de azufre y nitrogeno: positiva.
Investigacion del grupo NH2 por solubilidad en acido clorhidrico,
diazoacion y formacion de un colorante rojo con beta naftol: positiva.
Irnvestigacion del grupo -HN-S02por solubilidad en soda caustica:
positiva.
Titulacion en solucion acetonica con soda caustic a n/l0.
cador empleado fenolftaleina).
Para grs. 0,1 de sustancia se necesitaron 2,5 c.c. de NaOH
Calculo teorico: 2,55 c.c. de NaOH n/l0.
Dosificacion del N segun el metodo de Kjeldahl.
Grs. 0,1 de sustancia necesitaban 7,4 c.c. de acido sulfurico
Porcentl/.je del N encontrado: 10,36 %
Calculo teorico para la formula C20 H'7 Na O2 52 del peso
cular 395: 10,63 0/0.
V.
Preparacion
(Indin/l0.
n/l0.
mole-
del p.p' di( acetilamino)-difenil-disulfuro
(p. ditioacetanilida)
Hemos calentado partes iguales de acetanilida y de monocloruro
de azufre (exceso de 100 %) de una ados horas a 100° (10). EI producto de reaccion fue tratado con acido acetico glacial, filtrado despues
de cierto tiempo y precipitado con agua. EI producto fue disuelto nuevamente con acido acetico glacial 0 alcohol y precipitado otra vez con
agua agregandole algo de soda caustica diluida para facilitar la precipitacion. Luego fue reducido con un exceso de zinc en solucion de
acido acetico glacial y el filtrado precipitado con agua. EI producto
asi obtenido (mercaptan) calentado con acido clorhidrico y agua se
oxido nuevamente al disulfuro (F. J. 208°-209°).
(F. P. segun las indicaciones de la literatura, 213-214° (10) (ll).
Por cloruracion del para-nitrofenilmercaptan y del disulfuro respectivo en medio de acido clorhidrico concentrado fue preparado el
para-nitrofenilsulfocloruro, el cual al reaccionar con la dehidrotiotoluidina dio la para-nitrofenil-sulfo-dehidrotiotoluidina.
Este compuesto
fue convertido por reduccion en la para-aminofenil-sulfo-dehidrotioto.
luidina, ("sulfadehidrotiotoluidina").
Esta substancia, como tambien
�la dehidrotiotoluidina misma senin examinadas con respecto a SUB
propiedades hacteriostaticas. La facultad de estos compuestos de suministrar segun sus formulas de resonancia electrones disponihles hace
prohahle su actividad quimioterapeutica. Por la misma razon y por
estar muy relacionadas estructuralmente con la dehidrotiotoluidina
seran tamhien examinadas la primulina hase, la primulina sulfonada
y la para aminofenil-sulfo-primulina ("sulfaprimulina")
la cual te·
nemos el proposito de sintetizar.
Nos es grato deher agradecer al Honorahle Consejo de la Facultad
de Humanidades y Ciencias, hahernos proporcionado los medios para
efectuar este trahajo; y al Sr. Decano de la Facultad de Quimica y
Farmacia de haher puesto a nuestra disposicion un lahoratorio.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(1I)
Comunicaciones anterioreii: Anales Asoc. Quim. Argent. N.o 160, p. 76 (1943),
Chem. Abstr. 38, p. 519 (1944), Archivos Soc. Biol. Montevideo XI, N.D 3-4,
p.159 (1944), Chem. Abstr. 38, p. 5701 (1944), Anales Asoc. Quim. y Farm.
Uruguay, t. 46, N.D 2, p. 5 (1943), Chem. Abstr. 38, p. 4479 (1944), Anales
Asoc. Quim. y Farm. Uruguay t.'47, N.D 2, p. 131 (1945), Chem. Abstr. t. 40,
p. 5079 (1946), Ph. (Rev. Asoc. Estud. Quim,) 1945, N.D 2, p. 14.
J. POLLAK y E. RIEsz, M. j. Ch. 53/54, p. 90-99 (1929), Chem. Abstr. 24,
p. 351 (1930). (Del resumen en los Chemical Abstracts no se puede llegar
al sentido de este trabajo; ademas el resumen tiene errores). Ver tambien
H. E. FIERZ,DAVID,E. SCHLITTLER
Y H. WALDMANN.Helv. Chim. Acta 12, p. 667
(1928) Chem. Abstr. 23, p. 4680 (1929).
TH. ZINCKE, Liebigs Annalen, 391, p. 65 (1912).
Basandonos en indicaciones de H. ERDMANN: (L. VANINO, 2.3 edicion. 1923,
t. 2, p. 442).
Ver BEILSTEIN,4. edicion 1922, t. 5, p. 247.
E. FROMM e I. WITTMNN, Ber. D. Ch. Ges. 41, p. 2264 (1908). Ver tambien
Yu. O. GABELY A. L. SHPANION,J. Applied Chem. (USSR) 12, p. 1485, Chem.
Abstr. 34, p. 6244 (1940).
CH. C. PRICE Y G. W. STACY,Joum. Am. Chem. Soc. 68, p. 498 (1946).
LEUCKARTy LUSTIG J. pro (2) 41, p. 199, Belistein 4.3 edicion, 1923, t. 6,
p. 339/340.
Comparar BEILSTEIN,4.3 edicion, t. II (1928), p. 72, BLANKSMA,R. 20, p. 129,
ECKBOM,Ber 35, p. 653, R. S. SCHREIBER
Y R. L. SHRINER,J. Am. Chem. Soc., 56,
p. II4-II7 (1934). Chem. Abstr. 28, p. 1674 (1934), J. BARBER,J. Chem Soc.,
102, p.l0l
(1943), Chem. Abstr. 37, p. 4374 (1943).
SCHMIDT,Ber. D. Ch. Ges. II, p. II 71; BEILSTEIN,3.3 edicion, 1896, t. 2, p. 816.
LEUCKARTy LUSTIG,J. pro (2) 41, p. 203, BEILSTEIN,3.3 ed., 1896, t. 2, p. 817.
Reduccion a la p.mercapto acetanilida, ver Gabel y Shpanion (6).
�
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Actividad biológica y estructura electrónica.
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RIESZ, Eugenio
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Revista Facultad de Humanidades y Ciencias Diciembre 1947, Año I, Nº 1, p. 305-314
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